Perkenalan
Dalam konteks farmasi, ruang bersih mengacu pada ruangan yang memenuhi spesifikasi aseptik GMP. Karena persyaratan ketat untuk peningkatan teknologi manufaktur di lingkungan produksi, ruang bersih laboratorium juga dikenal sebagai "penjaga manufaktur kelas atas".
1. Apa itu ruang bersih?
Ruang bersih, juga dikenal sebagai ruang bebas debu, biasanya digunakan sebagai bagian dari produksi industri profesional atau penelitian ilmiah, termasuk pembuatan obat-obatan, sirkuit terpadu, CRT, LCD, OLED, dan tampilan mikro LED, dll.
Ruang bersih dirancang untuk menjaga kadar partikel yang sangat rendah, seperti debu, organisme di udara, atau partikel yang menguap. Secara spesifik, ruang bersih memiliki tingkat kontaminasi yang terkendali, yang ditentukan oleh jumlah partikel per meter kubik pada ukuran partikel tertentu.
Ruang bersih juga dapat merujuk pada ruang penyimpanan tertentu yang di dalamnya terdapat langkah-langkah untuk mengurangi kontaminasi partikel dan mengendalikan parameter lingkungan lainnya seperti suhu, kelembapan, dan tekanan. Dalam konteks farmasi, ruang bersih adalah ruangan yang memenuhi persyaratan spesifikasi GMP yang ditetapkan dalam spesifikasi aseptik GMP. Ruang bersih merupakan kombinasi dari desain teknik, manufaktur, penyelesaian, dan pengendalian operasional (strategi pengendalian) yang diperlukan untuk mengubah ruangan biasa menjadi ruang bersih. Ruang bersih digunakan di banyak industri, di mana partikel kecil dapat berdampak buruk pada proses produksi.
Ruang bersih bervariasi dalam ukuran dan kompleksitas dan banyak digunakan dalam industri seperti manufaktur semikonduktor, farmasi, bioteknologi, perangkat medis dan ilmu hayati, serta manufaktur proses kritis yang umum di bidang kedirgantaraan, optik, militer dan Departemen Energi.
2. Pengembangan ruang bersih
Ruang bersih modern ditemukan oleh fisikawan Amerika Willis Whitfield. Whitfield, sebagai karyawan Sandia National Laboratories, merancang desain asli ruang bersih tersebut pada tahun 1966. Sebelum penemuan Whitfield, ruang bersih awal sering kali mengalami masalah partikel dan aliran udara yang tidak terduga.
Whitfield merancang ruang bersih dengan aliran udara yang konstan dan tersaring ketat agar ruangan tetap bersih. Sebagian besar fasilitas manufaktur sirkuit terpadu di Silicon Valley dibangun oleh tiga perusahaan: MicroAire, PureAire, dan Key Plastics. Mereka memproduksi unit aliran laminar, kotak sarung tangan, ruang bersih, dan pancuran udara, serta tangki kimia dan meja kerja untuk konstruksi sirkuit terpadu "proses basah". Ketiga perusahaan ini juga merupakan pelopor dalam penggunaan Teflon untuk senapan angin, pompa kimia, scrubber, senapan air, dan peralatan lain yang diperlukan untuk produksi sirkuit terpadu. William (Bill) C. McElroy Jr. menjabat sebagai manajer teknik, supervisor ruang gambar, QA/QC, dan desainer untuk ketiga perusahaan tersebut, dan desainnya menambahkan 45 paten asli pada teknologi saat itu.
3. Prinsip Aliran Udara Ruang Bersih
Ruang bersih mengendalikan partikel di udara dengan menggunakan filter HEPA atau ULPA, menggunakan prinsip aliran udara laminar (aliran satu arah) atau turbulen (aliran turbulen, bukan satu arah).
Sistem aliran udara laminar atau satu arah mengarahkan udara yang disaring dalam aliran konstan ke bawah atau horizontal ke filter yang terletak di dinding dekat lantai ruang bersih, atau disirkulasikan kembali melalui panel lantai berlubang yang ditinggikan.
Sistem aliran udara laminar biasanya digunakan di lebih dari 80% langit-langit ruang bersih untuk menjaga udara tetap konstan. Baja tahan karat atau material anti-penumpahan lainnya digunakan untuk membuat filter dan tudung aliran udara laminar guna mencegah partikel berlebih masuk ke udara. Aliran udara turbulen, atau aliran udara non-searah, menggunakan tudung aliran udara laminar dan filter kecepatan non-spesifik untuk menjaga udara di ruang bersih tetap bergerak konstan, meskipun tidak searah.
Udara kasar mencoba menangkap partikel yang mungkin ada di udara dan mendorongnya ke lantai, tempat partikel tersebut memasuki filter dan meninggalkan lingkungan ruang bersih. Beberapa tempat juga akan menambahkan ruang bersih vektor: udara disuplai di sudut atas ruangan, filter HEPA berbentuk kipas digunakan, dan filter HEPA biasa juga dapat digunakan dengan outlet pasokan udara berbentuk kipas. Outlet udara balik dipasang di bagian bawah sisi lainnya. Rasio tinggi terhadap panjang ruangan umumnya antara 0,5 dan 1. Jenis ruang bersih ini juga dapat mencapai kebersihan Kelas 5 (Kelas 100).
Ruang bersih membutuhkan banyak udara dan biasanya berada pada suhu dan kelembapan yang terkontrol. Untuk mengurangi biaya perubahan suhu atau kelembapan sekitar, sekitar 80% udara disirkulasi ulang (jika karakteristik produk memungkinkan), dan udara yang disirkulasi ulang tersebut terlebih dahulu disaring untuk menghilangkan kontaminasi partikulat sambil mempertahankan suhu dan kelembapan yang sesuai sebelum melewati ruang bersih.
Partikel udara (kontaminan) melayang-layang. Sebagian besar partikel udara mengendap secara perlahan, dan laju pengendapannya bergantung pada ukurannya. Sistem penanganan udara yang dirancang dengan baik seharusnya menyalurkan udara bersih yang segar dan tersaring yang telah disirkulasi ulang ke ruang bersih secara bersamaan, dan membawa partikel keluar dari ruang bersih secara bersamaan. Tergantung pada operasinya, udara yang diambil dari ruangan biasanya disirkulasi ulang melalui sistem penanganan udara, tempat filter menyaring partikulat.
Jika proses, bahan baku, atau produk mengandung banyak uap air, uap, atau gas berbahaya, udara ini tidak dapat disirkulasikan kembali ke ruangan. Udara ini biasanya dibuang ke atmosfer, kemudian 100% udara segar dihisap ke dalam sistem ruang bersih dan diolah sebelum memasuki ruang bersih.
Jumlah udara yang masuk ke ruang bersih dikontrol secara ketat, begitu pula jumlah udara yang dikeluarkan. Sebagian besar ruang bersih bertekanan, yang dicapai dengan memasukkan udara ke ruang bersih dengan pasokan yang lebih tinggi daripada udara yang dikeluarkan dari ruang bersih. Tekanan yang lebih tinggi dapat menyebabkan udara bocor keluar dari bawah pintu atau melalui celah atau retakan kecil yang tak terhindarkan di ruang bersih mana pun. Kunci desain ruang bersih yang baik adalah lokasi pemasukan udara (pasokan) dan pembuangan udara (knalpot) yang tepat.
Saat menata ruang bersih, lokasi kisi-kisi suplai dan pembuangan (kembali) harus menjadi prioritas. Kisi-kisi saluran masuk (langit-langit) dan saluran balik (di bagian bawah) harus ditempatkan di sisi berlawanan dari ruang bersih. Jika operator perlu dilindungi dari produk, aliran udara harus menjauh dari operator. FDA AS dan Uni Eropa memiliki pedoman dan batasan yang sangat ketat untuk kontaminasi mikroba, dan plenum antara unit penangan udara dan unit filter kipas serta alas lengket juga dapat digunakan. Untuk ruang steril yang membutuhkan udara Kelas A, aliran udara dari atas ke bawah bersifat searah atau laminar, memastikan udara tidak terkontaminasi sebelum bersentuhan dengan produk.
4. Kontaminasi ruang bersih
Ancaman terbesar terhadap kontaminasi ruang bersih berasal dari penggunanya sendiri. Dalam industri medis dan farmasi, pengendalian mikroorganisme sangat penting, terutama mikroorganisme yang mungkin terlepas dari kulit dan mengendap di aliran udara. Mempelajari flora mikroba di ruang bersih sangat penting bagi ahli mikrobiologi dan personel kendali mutu untuk mengevaluasi tren yang berubah, terutama untuk skrining strain yang resistan terhadap obat dan penelitian metode pembersihan dan disinfeksi. Flora ruang bersih yang umum terutama berkaitan dengan kulit manusia, dan juga terdapat mikroorganisme dari sumber lain, seperti dari lingkungan dan air, tetapi dalam jumlah yang lebih kecil. Genus bakteri yang umum meliputi Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, dan Bacillus, sementara genus jamur meliputi Aspergillus dan Penicillium.
Ada tiga aspek utama untuk menjaga ruang bersih tetap bersih.
(1). Permukaan bagian dalam ruang bersih dan peralatan internalnya
Prinsipnya adalah pemilihan material penting, dan pembersihan serta disinfeksi harian lebih penting lagi. Untuk mematuhi GMP dan mencapai spesifikasi kebersihan, semua permukaan ruang bersih harus halus dan kedap udara, serta tidak menghasilkan polusi sendiri, yaitu bebas debu atau kotoran, tahan korosi, dan mudah dibersihkan. Jika tidak, akan menjadi tempat berkembang biaknya mikroba. Permukaannya harus kuat dan tahan lama, serta tidak retak, pecah, atau penyok. Ada beragam material yang dapat dipilih, termasuk panel dagad yang mahal, kaca, dll. Pilihan terbaik dan terindah adalah kaca. Pembersihan dan disinfeksi rutin harus dilakukan sesuai dengan persyaratan ruang bersih di semua tingkatan. Frekuensinya dapat dilakukan setelah setiap operasi, beberapa kali sehari, setiap hari, setiap beberapa hari, seminggu sekali, dll. Disarankan agar meja operasi dibersihkan dan disinfeksi setelah setiap operasi, lantai harus disinfeksi setiap hari, dinding harus disinfeksi setiap minggu, dan ruangan harus dibersihkan dan disinfeksi setiap bulan sesuai dengan tingkat ruang bersih dan standar serta spesifikasi yang ditetapkan, serta harus disimpan catatannya.
(2). Pengendalian udara di ruang bersih
Secara umum, perlu memilih desain ruang bersih yang sesuai, melakukan perawatan rutin, dan melakukan pemantauan harian. Perhatian khusus perlu diberikan pada pemantauan bakteri terapung di ruang bersih farmasi. Bakteri terapung di dalam ruang diekstraksi oleh pengambil sampel bakteri terapung untuk mengekstrak sejumlah udara tertentu di dalam ruang. Aliran udara melewati cawan kontak yang berisi media kultur tertentu. Cawan kontak akan menangkap mikroorganisme, kemudian cawan tersebut ditempatkan dalam inkubator untuk menghitung jumlah koloni dan menghitung jumlah mikroorganisme di dalam ruang. Mikroorganisme di lapisan laminar juga perlu dideteksi menggunakan pengambil sampel bakteri terapung lapisan laminar yang sesuai. Prinsip kerjanya mirip dengan pengambilan sampel ruang, hanya saja titik pengambilan sampel harus ditempatkan di dalam lapisan laminar. Jika udara bertekanan diperlukan di ruang steril, pengujian mikroba pada udara bertekanan juga perlu dilakukan. Dengan menggunakan detektor udara bertekanan yang sesuai, tekanan udara bertekanan harus disesuaikan ke kisaran yang sesuai untuk mencegah kerusakan mikroorganisme dan media kultur.
(3). Persyaratan bagi personel di ruang bersih
Personel yang bekerja di ruang bersih wajib menerima pelatihan rutin mengenai teori pengendalian kontaminasi. Mereka masuk dan keluar ruang bersih melalui pintu kedap udara, pancuran udara, dan/atau ruang ganti, dan wajib mengenakan pakaian yang dirancang khusus untuk menutupi kulit dan kontaminan alami pada tubuh. Tergantung pada klasifikasi atau fungsi ruang bersih, pakaian staf mungkin hanya memerlukan perlindungan sederhana seperti jas laboratorium dan tudung, atau mungkin tertutup sepenuhnya dan tidak memperlihatkan kulit apa pun. Pakaian ruang bersih digunakan untuk mencegah partikel dan/atau mikroorganisme terlepas dari tubuh pemakainya dan mencemari lingkungan.
Pakaian ruang bersih sendiri tidak boleh melepaskan partikel atau serat untuk mencegah kontaminasi lingkungan. Kontaminasi personel jenis ini dapat mengurangi kinerja produk di industri semikonduktor dan farmasi, dan dapat menyebabkan infeksi silang antara staf medis dan pasien di industri pelayanan kesehatan, misalnya. Peralatan pelindung ruang bersih meliputi pakaian pelindung, sepatu bot, sepatu, celemek, penutup jenggot, topi bundar, masker, pakaian kerja/jas lab, gaun pelindung, sarung tangan dan penutup jari, lengan baju, serta penutup sepatu dan bot. Jenis pakaian ruang bersih yang digunakan harus mencerminkan ruang bersih dan kategori produk. Ruang bersih tingkat rendah mungkin memerlukan sepatu khusus dengan sol yang benar-benar halus dan tidak akan terkena debu atau kotoran. Namun, demi alasan keamanan, sol sepatu tidak boleh menyebabkan bahaya terpeleset. Pakaian ruang bersih biasanya diwajibkan untuk memasuki ruang bersih. Jas lab sederhana, penutup kepala, dan penutup sepatu dapat digunakan untuk ruang bersih Kelas 10.000. Untuk ruang bersih Kelas 100, pelindung seluruh tubuh, pakaian pelindung beritsleting, kacamata pelindung, masker, sarung tangan, dan penutup sepatu wajib digunakan. Selain itu, jumlah orang di ruang bersih harus dikontrol, dengan rata-rata 4 hingga 6 m2/orang, dan pengoperasiannya harus lembut, menghindari gerakan besar dan cepat.
5. Metode desinfeksi yang umum digunakan untuk ruang bersih
(1). Disinfeksi UV
(2). Disinfeksi ozon
(3). Sterilisasi gas Disinfektan meliputi campuran formaldehida, epoksietana, asam peroksiasetat, asam karbol dan asam laktat, dll.
(4) Disinfektan
Disinfektan yang umum digunakan antara lain isopropil alkohol (75%), etanol (75%), glutaraldehida, klorheksidin, dll. Metode tradisional disinfeksi ruang steril di pabrik farmasi Tiongkok adalah dengan fumigasi formaldehida. Pabrik farmasi asing percaya bahwa formaldehida memiliki bahaya tertentu bagi tubuh manusia. Kini, mereka umumnya menggunakan penyemprotan glutaraldehida. Disinfektan yang digunakan di ruang steril harus disterilkan dan disaring melalui membran filter 0,22μm dalam lemari pengaman biologis.
6. Klasifikasi ruang bersih
Ruang bersih diklasifikasikan berdasarkan jumlah dan ukuran partikel yang diizinkan per volume udara. Angka besar seperti "Kelas 100" atau "Kelas 1000" mengacu pada FED-STD-209E, yang menunjukkan jumlah partikel berukuran 0,5 μm atau lebih besar yang diizinkan per kaki kubik udara. Standar ini juga memungkinkan interpolasi; misalnya, SNOLAB diterapkan untuk ruang bersih Kelas 2000. Penghitung partikel udara hamburan cahaya diskrit digunakan untuk menentukan konsentrasi partikel di udara yang sama atau lebih besar dari ukuran tertentu di lokasi pengambilan sampel tertentu.
Nilai desimal mengacu pada standar ISO 14644-1, yang menetapkan logaritma desimal dari jumlah partikel 0,1 μm atau lebih besar yang diizinkan per meter kubik udara. Jadi, misalnya, ruang bersih ISO Kelas 5 memiliki maksimum 105 partikel/m³. Baik FS 209E maupun ISO 14644-1 mengasumsikan adanya hubungan logaritmik antara ukuran partikel dan konsentrasi partikel. Oleh karena itu, konsentrasi partikel nol tidak ada. Beberapa kelas tidak memerlukan pengujian untuk ukuran partikel tertentu karena konsentrasinya terlalu rendah atau terlalu tinggi untuk praktis, tetapi blanko tersebut tidak boleh dianggap nol. Karena 1 m³ kira-kira 35 kaki kubik, kedua standar tersebut kurang lebih setara ketika mengukur partikel 0,5 μm. Udara dalam ruangan biasa kira-kira Kelas 1.000.000 atau ISO 9.
ISO 14644-1 dan ISO 14698 adalah standar non-pemerintah yang dikembangkan oleh Organisasi Internasional untuk Standardisasi (ISO). Standar pertama berlaku untuk ruang bersih secara umum; sedangkan standar kedua berlaku untuk ruang bersih di mana biokontaminasi mungkin menjadi masalah.
Badan pengatur yang berlaku saat ini meliputi: ISO, USP 800, Standar Federal AS 209E (standar sebelumnya, masih berlaku). Undang-Undang Kualitas dan Keamanan Obat (DQSA) ditetapkan pada November 2013 untuk menangani kematian akibat peracikan obat dan kejadian tidak diinginkan serius. Undang-Undang Makanan, Obat, dan Kosmetik Federal (FD&C Act) menetapkan pedoman dan kebijakan khusus untuk formulasi obat untuk manusia. 503A diawasi oleh personel yang berwenang (apoteker/dokter) oleh badan berwenang negara bagian atau federal. 503B terkait dengan fasilitas alih daya dan memerlukan pengawasan langsung oleh apoteker berlisensi, tidak harus merupakan apotek berlisensi. Fasilitas memperoleh lisensi melalui Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA).
Pedoman GMP UE lebih ketat daripada pedoman lain dan mengharuskan ruang bersih untuk mencapai jumlah partikel saat beroperasi (selama produksi) dan saat istirahat (ketika tidak ada produksi yang berlangsung tetapi AHU ruangan menyala).
8. Pertanyaan dari pemula lab
(1). Bagaimana cara masuk dan keluar ruang bersih? Orang dan barang masuk dan keluar melalui pintu masuk dan keluar yang berbeda. Orang masuk dan keluar melalui airlock (beberapa memiliki pancuran udara) atau tanpa airlock dan mengenakan peralatan pelindung seperti tudung, masker, sarung tangan, sepatu bot, dan pakaian pelindung. Hal ini untuk meminimalkan dan memblokir partikel yang dibawa oleh orang yang memasuki ruang bersih. Barang masuk dan keluar ruang bersih melalui saluran kargo.
(2). Adakah hal khusus dalam desain ruang bersih? Pemilihan material bangunan ruang bersih sebaiknya tidak menghasilkan partikel, sehingga pelapis lantai epoksi atau poliuretan secara keseluruhan lebih disukai. Panel partisi sandwich baja tahan karat poles atau baja ringan berlapis bubuk dan panel langit-langit digunakan. Sudut siku-siku dihindari dengan permukaan melengkung. Semua sambungan dari sudut ke lantai dan sudut ke langit-langit perlu disegel dengan sealant epoksi untuk menghindari penumpukan atau pembentukan partikel pada sambungan. Peralatan di ruang bersih dirancang untuk meminimalkan kontaminasi udara. Hanya gunakan pel dan ember yang dibuat khusus. Perabot ruang bersih juga harus dirancang untuk meminimalkan partikel dan mudah dibersihkan.
(3). Bagaimana memilih disinfektan yang tepat? Pertama, analisis lingkungan harus dilakukan untuk memastikan jenis mikroorganisme yang terkontaminasi melalui pemantauan lingkungan. Langkah selanjutnya adalah menentukan disinfektan mana yang dapat membunuh sejumlah mikroorganisme yang diketahui. Sebelum melakukan uji letalitas waktu kontak (metode pengenceran tabung reaksi atau metode material permukaan) atau uji AOAC, disinfektan yang ada perlu dievaluasi dan dipastikan sesuai. Untuk membunuh mikroorganisme di ruang bersih, umumnya ada dua jenis mekanisme rotasi disinfektan: ① Rotasi satu disinfektan dan satu sporisida, ② Rotasi dua disinfektan dan satu sporisida. Setelah sistem disinfeksi ditentukan, uji efikasi bakterisida dapat dilakukan untuk memberikan dasar pemilihan disinfektan. Setelah menyelesaikan uji efikasi bakterisida, diperlukan uji studi lapangan. Ini merupakan cara penting untuk membuktikan apakah SOP pembersihan dan disinfeksi serta uji efikasi bakterisida disinfektan efektif. Seiring berjalannya waktu, mikroorganisme yang sebelumnya tidak terdeteksi dapat muncul, dan proses produksi, personel, dll. juga dapat berubah, sehingga SOP pembersihan dan disinfeksi perlu ditinjau secara berkala untuk memastikan apakah SOP tersebut masih berlaku untuk lingkungan saat ini.
(4). Koridor bersih atau koridor kotor? Serbuk seperti tablet atau kapsul termasuk koridor bersih, sedangkan obat steril, obat cair, dll. termasuk koridor kotor. Umumnya, produk farmasi dengan kadar air rendah seperti tablet atau kapsul kering dan berdebu, sehingga terdapat kemungkinan risiko kontaminasi silang yang signifikan. Jika perbedaan tekanan antara area bersih dan koridor positif, serbuk akan keluar dari ruangan ke koridor dan kemungkinan besar akan dipindahkan ke ruang bersih berikutnya. Untungnya, sebagian besar sediaan kering tidak mudah mendukung pertumbuhan mikroba, sehingga sebagai aturan umum, tablet dan serbuk diproduksi di fasilitas koridor bersih karena mikroorganisme yang mengambang di koridor tidak dapat menemukan lingkungan yang memungkinkan mereka berkembang biak. Ini berarti ruangan tersebut memiliki tekanan negatif terhadap koridor. Untuk produk farmasi cair dan steril (yang telah diproses), aseptik, atau dengan bioburden rendah, mikroorganisme biasanya menemukan kultur pendukung untuk berkembang biak, atau dalam kasus produk olahan steril, satu mikroorganisme saja dapat menjadi bencana. Oleh karena itu, fasilitas ini sering kali dirancang dengan koridor kotor karena tujuannya adalah untuk menjauhkan mikroorganisme potensial dari ruangan bersih.
Waktu posting: 20-Feb-2025