Perkenalan
Dalam konteks farmasi, ruang bersih mengacu pada ruangan yang memenuhi spesifikasi aseptik GMP. Karena persyaratan ketat dari peningkatan teknologi manufaktur pada lingkungan produksi, ruang bersih laboratorium juga dikenal sebagai "penjaga manufaktur tingkat tinggi."
1. Apa itu ruang bersih?
Ruang bersih, juga dikenal sebagai ruang bebas debu, biasanya digunakan sebagai bagian dari produksi industri profesional atau penelitian ilmiah, termasuk pembuatan produk farmasi, sirkuit terpadu, CRT, LCD, OLED dan layar micro LED, dll.
Ruang bersih dirancang untuk menjaga kadar partikel yang sangat rendah, seperti debu, organisme di udara, atau partikel yang menguap. Secara spesifik, ruang bersih memiliki tingkat kontaminasi terkontrol, yang ditentukan oleh jumlah partikel per meter kubik pada ukuran partikel tertentu.
Ruang bersih juga dapat merujuk pada ruang tertutup tertentu di mana tindakan telah ditetapkan untuk mengurangi kontaminasi partikel dan mengendalikan parameter lingkungan lainnya seperti suhu, kelembaban, dan tekanan. Dalam konteks farmasi, ruang bersih adalah ruangan yang memenuhi persyaratan spesifikasi GMP yang didefinisikan dalam spesifikasi aseptik GMP. Ini merupakan kombinasi dari desain teknik, manufaktur, penyelesaian, dan pengendalian operasional (strategi pengendalian) yang diperlukan untuk mengubah ruangan biasa menjadi ruang bersih. Ruang bersih digunakan di banyak industri, di mana pun partikel kecil dapat berdampak buruk pada proses produksi.
Ruang bersih bervariasi dalam ukuran dan kompleksitasnya dan banyak digunakan di berbagai industri seperti manufaktur semikonduktor, farmasi, bioteknologi, perangkat medis dan ilmu hayati, serta manufaktur proses kritis yang umum di bidang kedirgantaraan, optik, militer, dan Departemen Energi.
2. Pengembangan ruang bersih
Ruang bersih modern ditemukan oleh fisikawan Amerika Willis Whitfield. Whitfield, sebagai karyawan Sandia National Laboratories, merancang desain asli untuk ruang bersih pada tahun 1966. Sebelum penemuan Whitfield, ruang bersih awal sering menghadapi masalah dengan partikel dan aliran udara yang tidak dapat diprediksi.
Whitfield merancang ruang bersih dengan aliran udara yang konstan dan disaring secara ketat untuk menjaga kebersihan ruangan. Sebagian besar fasilitas manufaktur sirkuit terpadu di Silicon Valley dibangun oleh tiga perusahaan: MicroAire, PureAire, dan Key Plastics. Mereka memproduksi unit aliran laminar, kotak sarung tangan, ruang bersih, dan pancuran udara, serta tangki kimia dan meja kerja untuk konstruksi "proses basah" sirkuit terpadu. Ketiga perusahaan tersebut juga merupakan pelopor dalam penggunaan Teflon untuk pistol udara, pompa kimia, scrubber, pistol air, dan peralatan lain yang diperlukan untuk produksi sirkuit terpadu. William (Bill) C. McElroy Jr. menjabat sebagai manajer teknik, pengawas ruang gambar, QA/QC, dan perancang untuk ketiga perusahaan tersebut, dan desainnya menambahkan 45 paten asli pada teknologi saat itu.
3. Prinsip-prinsip Aliran Udara Ruang Bersih
Ruang bersih mengendalikan partikel di udara dengan menggunakan filter HEPA atau ULPA, menggunakan prinsip aliran udara laminar (aliran satu arah) atau turbulen (aliran turbulen, bukan satu arah).
Sistem aliran udara laminar atau satu arah mengarahkan udara yang telah disaring secara konstan ke bawah atau horizontal menuju filter yang terletak di dinding dekat lantai ruang bersih, atau disirkulasikan kembali melalui panel lantai berlubang yang ditinggikan.
Sistem aliran udara laminar biasanya digunakan di lebih dari 80% langit-langit ruang bersih untuk menjaga aliran udara tetap konstan. Baja tahan karat atau bahan lain yang tidak melepaskan partikel digunakan untuk membangun filter dan sungkup aliran udara laminar guna mencegah partikel berlebih masuk ke udara. Aliran udara turbulen, atau non-unidirectional, menggunakan sungkup aliran udara laminar dan filter kecepatan non-spesifik untuk menjaga udara di ruang bersih tetap bergerak konstan, meskipun tidak semuanya ke arah yang sama.
Sistem aliran udara kasar berupaya menangkap partikel yang mungkin ada di udara dan mendorongnya ke lantai, di mana partikel tersebut masuk ke filter dan meninggalkan lingkungan ruang bersih. Beberapa tempat juga menambahkan ruang bersih vektor: udara disuplai di sudut atas ruangan, filter HEPA berbentuk kipas digunakan, dan filter HEPA biasa juga dapat digunakan dengan saluran keluar pasokan udara berbentuk kipas. Saluran keluar udara balik ditempatkan di bagian bawah sisi lainnya. Rasio tinggi terhadap panjang ruangan umumnya antara 0,5 dan 1. Jenis ruang bersih ini juga dapat mencapai kebersihan Kelas 5 (Kelas 100).
Ruang bersih membutuhkan banyak udara dan biasanya berada pada suhu dan kelembapan yang terkontrol. Untuk mengurangi biaya perubahan suhu atau kelembapan lingkungan, sekitar 80% udara disirkulasikan kembali (jika karakteristik produk memungkinkan), dan udara yang disirkulasikan kembali tersebut terlebih dahulu disaring untuk menghilangkan kontaminasi partikulat sambil mempertahankan suhu dan kelembapan yang sesuai sebelum melewati ruang bersih.
Partikel-partikel di udara (kontaminan) dapat melayang-layang. Sebagian besar partikel di udara mengendap perlahan, dan laju pengendapannya bergantung pada ukurannya. Sistem pengolah udara yang dirancang dengan baik harus mengalirkan udara segar dan udara bersih yang telah disaring ke ruang bersih secara bersamaan, dan membawa partikel-partikel keluar dari ruang bersih secara bersamaan. Tergantung pada operasinya, udara yang diambil dari ruangan biasanya disirkulasikan kembali melalui sistem pengolah udara, di mana filter menghilangkan partikulat.
Jika proses, bahan baku, atau produk mengandung banyak uap air, uap atau gas berbahaya, udara ini tidak dapat disirkulasikan kembali ke ruangan. Udara ini biasanya dibuang ke atmosfer, dan kemudian 100% udara segar dihisap ke dalam sistem ruang bersih dan diolah sebelum masuk ke ruang bersih.
Jumlah udara yang masuk ke ruang bersih dikontrol secara ketat, dan jumlah udara yang dikeluarkan juga dikontrol secara ketat. Sebagian besar ruang bersih bertekanan, yang dicapai dengan memasukkan udara yang lebih tinggi ke dalam ruang bersih daripada udara yang dikeluarkan dari ruang bersih. Tekanan yang lebih tinggi dapat menyebabkan kebocoran udara dari bawah pintu atau melalui celah-celah kecil yang tak terhindarkan di ruang bersih mana pun. Kunci desain ruang bersih yang baik adalah lokasi yang tepat untuk pemasukan (pasokan) udara dan pembuangan (pembuangan).
Saat merancang ruang bersih, lokasi kisi-kisi pemasukan dan pembuangan (pengembalian) udara harus menjadi prioritas. Kisi-kisi pemasukan (langit-langit) dan pengembalian (di tingkat yang lebih rendah) harus terletak di sisi yang berlawanan dari ruang bersih. Jika operator perlu dilindungi dari produk, aliran udara harus menjauh dari operator. FDA AS dan Uni Eropa memiliki pedoman dan batasan yang sangat ketat untuk kontaminasi mikroba, dan plenum antara unit penangan udara dan unit filter kipas serta alas perekat juga dapat digunakan. Untuk ruang steril yang membutuhkan udara Kelas A, aliran udara dari atas ke bawah dan searah atau laminar, memastikan bahwa udara tidak terkontaminasi sebelum bersentuhan dengan produk.
4. Kontaminasi ruang bersih
Ancaman terbesar terhadap kontaminasi ruang bersih berasal dari pengguna itu sendiri. Dalam industri medis dan farmasi, pengendalian mikroorganisme sangat penting, terutama mikroorganisme yang mungkin terlepas dari kulit dan masuk ke aliran udara. Mempelajari flora mikroba ruang bersih sangat penting bagi ahli mikrobiologi dan personel kontrol kualitas untuk mengevaluasi tren perubahan, terutama untuk penyaringan strain resisten obat dan penelitian metode pembersihan dan disinfeksi. Flora ruang bersih yang khas terutama berkaitan dengan kulit manusia, dan akan ada juga mikroorganisme dari sumber lain, seperti dari lingkungan dan air, tetapi dalam jumlah yang lebih kecil. Genus bakteri umum meliputi Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, dan Bacillus, dan genus jamur meliputi Aspergillus dan Penicillium.
Ada tiga aspek utama untuk menjaga kebersihan ruang steril.
(1). Permukaan bagian dalam ruang bersih dan peralatan internalnya
Prinsipnya adalah pemilihan material itu penting, dan pembersihan serta disinfeksi harian jauh lebih penting. Untuk mematuhi GMP dan mencapai spesifikasi kebersihan, semua permukaan ruang bersih harus halus dan kedap udara, serta tidak menghasilkan polusi sendiri, yaitu tidak ada debu atau kotoran, tahan korosi, mudah dibersihkan, jika tidak akan menyediakan tempat bagi perkembangbiakan mikroba, dan permukaan harus kuat dan tahan lama, serta tidak boleh retak, pecah, atau penyok. Ada berbagai macam material yang dapat dipilih, termasuk panel kayu dagad yang mahal, kaca, dll. Pilihan terbaik dan terindah adalah kaca. Pembersihan dan disinfeksi rutin harus dilakukan sesuai dengan persyaratan ruang bersih di semua tingkatan. Frekuensinya dapat dilakukan setelah setiap operasi, beberapa kali sehari, setiap hari, setiap beberapa hari, sekali seminggu, dll. Disarankan agar meja operasi dibersihkan dan didisinfeksi setelah setiap operasi, lantai didisinfeksi setiap hari, dinding didisinfeksi setiap minggu, dan ruangan dibersihkan dan didisinfeksi setiap bulan sesuai dengan tingkat ruang bersih dan standar serta spesifikasi yang ditetapkan, dan catatan harus disimpan.
(2). Pengendalian udara di ruang bersih
Secara umum, perlu memilih desain ruang bersih yang sesuai, melakukan perawatan rutin, dan melakukan pemantauan harian. Perhatian khusus harus diberikan pada pemantauan bakteri mengambang di ruang bersih farmasi. Bakteri mengambang di dalam ruangan diekstraksi menggunakan sampler bakteri mengambang dengan mengambil sejumlah volume udara di dalam ruangan. Aliran udara melewati cawan kontak yang diisi dengan media kultur tertentu. Cawan kontak akan menangkap mikroorganisme, kemudian cawan tersebut ditempatkan di inkubator untuk menghitung jumlah koloni dan menghitung jumlah mikroorganisme di dalam ruangan. Mikroorganisme di lapisan laminar juga perlu dideteksi, menggunakan sampler bakteri mengambang lapisan laminar yang sesuai. Prinsip kerjanya mirip dengan pengambilan sampel ruang, kecuali titik pengambilan sampel harus ditempatkan di lapisan laminar. Jika udara bertekanan diperlukan di ruang steril, maka perlu juga dilakukan pengujian mikrobiologi pada udara bertekanan. Dengan menggunakan detektor udara bertekanan yang sesuai, tekanan udara bertekanan harus disesuaikan ke kisaran yang tepat untuk mencegah kerusakan mikroorganisme dan media kultur.
(3). Persyaratan bagi personel di ruang bersih
Personel yang bekerja di ruang bersih harus menerima pelatihan rutin tentang teori pengendalian kontaminasi. Mereka masuk dan keluar ruang bersih melalui ruang kedap udara, pancuran udara, dan/atau ruang ganti, dan mereka harus mengenakan pakaian yang dirancang khusus untuk menutupi kulit dan kontaminan alami yang ada di tubuh. Tergantung pada klasifikasi atau fungsi ruang bersih, pakaian staf mungkin hanya memerlukan perlindungan sederhana seperti jas laboratorium dan sungkup, atau mungkin tertutup sepenuhnya dan tidak memperlihatkan kulit sama sekali. Pakaian ruang bersih digunakan untuk mencegah partikel dan/atau mikroorganisme terlepas dari tubuh pemakainya dan mencemari lingkungan.
Pakaian ruang bersih itu sendiri tidak boleh melepaskan partikel atau serat untuk mencegah kontaminasi lingkungan. Kontaminasi personel jenis ini dapat mengurangi kinerja produk di industri semikonduktor dan farmasi, dan dapat menyebabkan infeksi silang antara staf medis dan pasien di industri perawatan kesehatan, misalnya. Peralatan pelindung ruang bersih meliputi pakaian pelindung, sepatu bot, sepatu, celemek, penutup janggut, topi bundar, masker, pakaian kerja/jas lab, gaun, sarung tangan dan penutup jari, lengan baju, serta penutup sepatu dan sepatu bot. Jenis pakaian ruang bersih yang digunakan harus mencerminkan kategori ruang bersih dan produk. Ruang bersih tingkat rendah mungkin memerlukan sepatu khusus dengan sol yang benar-benar halus yang tidak akan menginjak debu atau kotoran. Namun, untuk alasan keamanan, sol sepatu tidak boleh menyebabkan bahaya terpeleset. Pakaian ruang bersih biasanya diperlukan untuk memasuki ruang bersih. Jas lab sederhana, penutup kepala, dan penutup sepatu dapat digunakan untuk ruang bersih Kelas 10.000. Untuk ruang bersih Kelas 100, diperlukan penutup seluruh tubuh, pakaian pelindung berresleting, kacamata, masker, sarung tangan, dan penutup sepatu bot. Selain itu, jumlah orang di dalam ruang bersih harus dikendalikan, dengan rata-rata 4 hingga 6 m2/orang, dan pengoperasiannya harus dilakukan dengan hati-hati, menghindari gerakan besar dan cepat.
5. Metode disinfeksi yang umum digunakan untuk ruang bersih
(1). Disinfeksi UV
(2). Disinfeksi ozon
(3). Sterilisasi gas Disinfektan meliputi formaldehida, epoksietana, asam peroksiasetat, asam karbolat dan campuran asam laktat, dll.
(4) Disinfektan
Disinfektan umum meliputi isopropil alkohol (75%), etanol (75%), glutaraldehida, klorheksidin, dll. Metode tradisional untuk mendisinfeksi ruang steril di pabrik farmasi Tiongkok adalah dengan menggunakan fumigasi formaldehida. Pabrik farmasi asing percaya bahwa formaldehida memiliki bahaya tertentu bagi tubuh manusia. Sekarang mereka umumnya menggunakan penyemprotan glutaraldehida. Disinfektan yang digunakan di ruang steril harus disterilkan dan disaring melalui membran filter 0,22μm di dalam kabinet keamanan biologis.
6. Klasifikasi ruang bersih
Ruang bersih diklasifikasikan berdasarkan jumlah dan ukuran partikel yang diizinkan per volume udara. Angka besar seperti "Kelas 100" atau "Kelas 1000" mengacu pada FED-STD-209E, yang menunjukkan jumlah partikel berukuran 0,5μm atau lebih besar yang diizinkan per kaki kubik udara. Standar ini juga memungkinkan interpolasi; misalnya, SNOLAB dipelihara untuk ruang bersih Kelas 2000. Penghitung partikel udara hamburan cahaya diskrit digunakan untuk menentukan konsentrasi partikel di udara yang sama atau lebih besar dari ukuran tertentu pada lokasi pengambilan sampel tertentu.
Nilai desimal mengacu pada standar ISO 14644-1, yang menetapkan logaritma desimal dari jumlah partikel 0,1μm atau lebih besar yang diizinkan per meter kubik udara. Jadi, misalnya, ruang bersih ISO Kelas 5 memiliki maksimum 105 partikel/m3. Baik FS 209E maupun ISO 14644-1 mengasumsikan bahwa ada hubungan logaritmik antara ukuran partikel dan konsentrasi partikel. Oleh karena itu, konsentrasi partikel nol tidak ada. Beberapa kelas tidak memerlukan pengujian untuk ukuran partikel tertentu karena konsentrasinya terlalu rendah atau terlalu tinggi untuk praktis, tetapi nilai kosong tersebut tidak boleh dianggap nol. Karena 1m3 kira-kira 35 kaki kubik, kedua standar tersebut kira-kira setara ketika mengukur partikel 0,5μm. Udara dalam ruangan biasa kira-kira Kelas 1.000.000 atau ISO 9.
ISO 14644-1 dan ISO 14698 adalah standar non-pemerintah yang dikembangkan oleh Organisasi Internasional untuk Standardisasi (ISO). Standar pertama berlaku untuk ruang bersih secara umum; sedangkan standar kedua berlaku untuk ruang bersih di mana kontaminasi biologis mungkin menjadi masalah.
Badan pengatur saat ini meliputi: ISO, USP 800, Standar Federal AS 209E (standar sebelumnya, masih digunakan). Undang-Undang Kualitas dan Keamanan Obat (DQSA) didirikan pada November 2013 untuk mengatasi kematian akibat peracikan obat dan kejadian buruk yang serius. Undang-Undang Pangan, Obat, dan Kosmetik Federal (FD&C Act) menetapkan pedoman dan kebijakan khusus untuk formulasi obat untuk manusia. 503A diawasi oleh personel yang berwenang (apoteker/dokter) oleh badan yang berwenang di tingkat negara bagian atau federal. 503B berkaitan dengan fasilitas alih daya dan memerlukan pengawasan langsung oleh apoteker berlisensi dan tidak perlu berupa apotek berlisensi. Fasilitas memperoleh lisensi melalui Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA).
Pedoman EU GMP lebih ketat daripada pedoman lainnya dan mengharuskan ruang bersih untuk mencapai penghitungan partikel saat beroperasi (selama produksi) dan saat tidak beroperasi (ketika tidak ada produksi yang berlangsung tetapi AHU ruangan menyala).
8. Pertanyaan dari pemula di laboratorium
(1). Bagaimana cara masuk dan keluar ruang bersih? Orang dan barang masuk dan keluar melalui pintu masuk dan keluar yang berbeda. Orang masuk dan keluar melalui ruang kedap udara (beberapa memiliki pancuran udara) atau tanpa ruang kedap udara dan mengenakan peralatan pelindung seperti tudung kepala, masker, sarung tangan, sepatu bot, dan pakaian pelindung. Hal ini untuk meminimalkan dan menghalangi partikel yang dibawa masuk oleh orang yang memasuki ruang bersih. Barang masuk dan keluar ruang bersih melalui saluran kargo.
(2). Apakah ada hal khusus tentang desain ruang bersih? Pemilihan bahan bangunan ruang bersih tidak boleh menghasilkan partikel apa pun, sehingga lapisan lantai epoksi atau poliuretan secara keseluruhan lebih disukai. Panel partisi sandwich dan panel langit-langit dari baja tahan karat yang dipoles atau baja ringan berlapis bubuk digunakan. Sudut siku-siku dihindari dengan permukaan melengkung. Semua sambungan dari sudut ke lantai dan sudut ke langit-langit perlu disegel dengan sealant epoksi untuk menghindari pengendapan atau pembentukan partikel pada sambungan. Peralatan di ruang bersih dirancang untuk menghasilkan kontaminasi udara minimal. Hanya gunakan pel dan ember yang dibuat khusus. Perabot ruang bersih juga harus dirancang untuk menghasilkan partikel minimal dan mudah dibersihkan.
(3). Bagaimana cara memilih disinfektan yang tepat? Pertama, analisis lingkungan harus dilakukan untuk memastikan jenis mikroorganisme yang terkontaminasi melalui pemantauan lingkungan. Langkah selanjutnya adalah menentukan disinfektan mana yang dapat membunuh sejumlah mikroorganisme yang diketahui. Sebelum melakukan uji letalitas waktu kontak (metode pengenceran tabung reaksi atau metode bahan permukaan) atau uji AOAC, disinfektan yang ada perlu dievaluasi dan dipastikan sesuai. Untuk membunuh mikroorganisme di ruang bersih, umumnya ada dua jenis mekanisme rotasi disinfektan: ① Rotasi satu disinfektan dan satu sporisida, ② Rotasi dua disinfektan dan satu sporisida. Setelah sistem disinfeksi ditentukan, uji efikasi bakterisida dapat dilakukan untuk memberikan dasar pemilihan disinfektan. Setelah menyelesaikan uji efikasi bakterisida, diperlukan uji studi lapangan. Ini merupakan cara penting untuk membuktikan apakah SOP pembersihan dan disinfeksi serta uji efikasi bakterisida disinfektan efektif. Seiring waktu, mikroorganisme yang sebelumnya tidak terdeteksi mungkin muncul, dan proses produksi, personel, dll. juga dapat berubah, sehingga SOP pembersihan dan disinfeksi perlu ditinjau secara berkala untuk memastikan apakah masih sesuai dengan lingkungan saat ini.
(4). Koridor bersih atau koridor kotor? Bubuk seperti tablet atau kapsul berada di koridor bersih, sedangkan obat steril, obat cair, dan lain-lain berada di koridor kotor. Umumnya, produk farmasi dengan kadar air rendah seperti tablet atau kapsul kering dan berdebu, sehingga kemungkinan terjadinya kontaminasi silang yang signifikan lebih besar. Jika perbedaan tekanan antara area bersih dan koridor positif, bubuk akan keluar dari ruangan ke koridor dan kemungkinan besar akan berpindah ke ruang bersih berikutnya. Untungnya, sebagian besar sediaan kering tidak mudah mendukung pertumbuhan mikroba, sehingga sebagai aturan umum, tablet dan bubuk diproduksi di fasilitas koridor bersih karena mikroorganisme yang mengambang di koridor tidak dapat menemukan lingkungan tempat mereka dapat berkembang. Ini berarti ruangan memiliki tekanan negatif terhadap koridor. Untuk produk farmasi steril (diproses), aseptik atau dengan beban mikroba rendah dan produk farmasi cair, mikroorganisme biasanya menemukan kultur pendukung untuk berkembang, atau dalam kasus produk steril yang diproses, satu mikroorganisme saja dapat berakibat fatal. Oleh karena itu, fasilitas ini sering dirancang dengan koridor kotor karena tujuannya adalah untuk mencegah potensi mikroorganisme masuk ke ruang bersih.
Waktu posting: 20 Februari 2025